Michel de Notre-Dame est né le 14 décembre 1503 à Saint-Rémy de Provence. Son père, Jaume, était marchand de céréales et notaire. Son grand-père paternel, Pierre de Notre-Dame, était vraisemblablement marchand en Avignon, mais Jean de Nostredame, poète provençal et frère du prophète, et César, fils de Nostradamus et auteur d'une histoire de la Provence, le firent astrologue et savant, à l'égal de Jean de Saint-Rémy, le grand-père maternel de Nostradamus. Ce dernier avait été en effet clavaire - c'est-à-dire trésorier - de la ville de Saint-Rémy de Provence. Indéracinablement liés à cette région de la Craux, les ancêtres de Nostradamus étaient des Juifs convertis, qui auraient exercé à la cour du Roi René.
C'est naturellement baigné de médecine, de mathématiques et d'astronomie que Michel de Notre-Dame passa son enfance à Saint-Rémy. Il continua ses études en Avignon, la cité cosmopolite appartenant à la Papauté, à cinq lieues de sa ville natale. Titulaire de son baccalauréat ès arts, les portes de la faculté de Médecine de Montpellier, établie et renommée depuis le Moyen-Age, s'ouvrent à lui.
Mais en 1520, la peste, apportée du Languedoc, se répand dans tout le Comtat Venaissin. La Faculté suspend ses cours et les jeunes étudiants en médecine, Nostradamus en tête, apprennent à combattre la terrible épidémie, contre laquelle seules quelques mesures d'hygiène, le courage des médecins, et la ferveur des prières pouvaient lutter.
Le 23 octobre 1529, la faculté rouvre ses portes. Michel de Notre-Dame reprendra les cours. On retrouve son inscription dans le "livre du procurateur" de l'époque, où son passage est mentionné en latin: "Michel de Nostredame, d'origine provençale, natif de Saint-Rémy, ville dépendant du diocèse d'Avignon, est venu dans cette université de Montpellier pour étudier, par la grâce de Dieu..."
L'étudiant préparera et passera ses "Triduanes", dans une université que fréquentera en même temps François Rabelais. Brillamment reçu, et nanti de son doctorat, le jeune médecin voyage à la rencontre des plantes et des maladies. Astrologie et médecine étaient indissociables à l'époque, et dans ces deux domaines il étonna par ses connaissances. Selon ses biographes, il s'était déjà alors attelé à son grand travail de prédictions astrologiques mondiales, peut-être rédigées premièrement en latin, et qu'il hésitera à publier durant plus de trente ans. En 1533, Nostradamus s'installe à Agen, où il se lie d'amitié avec César Scaliger, célèbre érudit de la Renaissance, "un personnage incomparable, sinon à un Plutarque" selon Nostradamus, et qui rivalisait avec Erasme et Cardan. La population loue les talents des deux médecins lors de l'épidémie de 1534. Michel de Notre-Dame se marie, mais perd sa femme et ses deux enfants en 1538 lors d'une nouvelle peste.
Dès lors, Nostradamus parcourt la France. On le retrouve à Bordeaux, Bar le Duc, et il aurait peut-être séjourné à l'Abbaye d'Orval, qui dépendait de l'ordre de Citeaux. Il continue ses voyages d'études en Italie, Venise, Gênes, Savone, Milan, Turin..., où il consigne recettes culinaires et remèdes médicaux.
Mais la peste se déclare encore en France, et il revient la combattre à Marseille puis à Aix, où il expérimente de nouveaux soins et applique de très modernes, et efficaces, mesures d'hygiène. Pour ses exceptionnels résultats, la ville lui accorde une pension perpétuelle. Dans ses textes, il décrit encore son intervention à Lyon.
Lorsque son père meurt, Nostradamus rejoint sa famille à Salon-de-Provence. Son frère, Bertrand, est un notable de la ville, et Michel choisit de s'y installer. Le 11 novembre 1547, il épouse Anne Ponsard, et fonde une nombreuse famille, tandis que la population vient le consulter en masse. En 1553, Nostradamus finance le percement du canal qui amène l'eau de la Durance à Salon, ouvrage de son ami Adam de Craponne. Il publie aussi des almanachs astrologiques, fascicules de prédictions en vogue à l'époque, qui regroupent données astronomiques, et présages astrologiques.
En 1555, Nostradamus publie ses fameuses Centuries, ouvrage monumental composé en plus de trente ans. Elles connaîtront le même succès que les almanachs. A tel point que Nostradamus est invité à la cour de France par Catherine de Médicis pour tirer l'horoscope des enfants royaux.
En 1559, lors d'un célèbre tournoi, le roi Henri II reçoit un éclat de lance dans l'œil, et meurt, malgré les soins d'Ambroise Paré. L'épisode contribuera à la longue renommée de Nostradamus, qui avait publié, dans ses Centuries, quatre ans auparavant, le quatrain:
Le lion jeune le vieux surmontera,
En champ bellique par singulier duelle,
Dans cage d'or les yeux lui crèvera,
Deux classes une puis mourir mort cruelle.
Nostradamus est à nouveau invité par la reine, férue d'astrologie. Dans le même temps, le contexte politique se dégrade, et s'ouvre sur les Guerres de Religion à venir. Les "cabans" se révoltent à Salon, et conflits et peste refont leur apparition.
Afin de désamorcer la crise, la Cour de France, et le nouveau roi Charles IX, entament un tour de France. En 1564, le jeune roi, Catherine de Médicis, et toute leur suite, rendent visite à Nostradamus à Salon. Il est confirmé dans ses titres de médecin et conseiller du Roi, et aurait alors prédit l'avenir royal du jeune Henri de Navarre.
Mais en 1566 Michel de Notre-Dame est fatigué et souffre de la goutte, et il annonce que sa mort est proche. Il rédige son testament le 17 juin chez Maître Joseph Rouche, et meurt dans la nuit du 2 juillet 1566, dans les circonstances exactes décrites dans un de ses Présages. Il est enterré dans l'église des Cordeliers, où sera gravé:
"Dieu très grand. Ici les os du très illustre Michel de Notre-Dame, estimé digne entre tous les mortels de décrire suivant le cours des astres et de l'univers tout entier, d'une plume presque divine, les événements de l'avenir. Il a vécu 62 ans, 6 mois, 10 jours, et mourut à Salon en 1566."
En 1791, le tombeau fut violé par les gardes nationaux, le cercueil brisé à coups de hache, et les ossements du prophète dispersés. Les révolutionnaires espéraient y trouver un trésor. Ils y découvrirent, dit-on, la date où le tombeau sera profané. L'urne qui conservait les restes de ses ossements fut plus tard scellée dans le mur de la chapelle de la Vierge en la collégiale Saint Laurent.
Nostradamus dédiera la seconde partie de ses Centuries à Henri II, lui exposant dans une longue lettre, en introduction à son œuvre, une grande partie de sa vision du futur. Le roi invitera le médecin et astrologue provençal à Paris et Saint-Germain.
Roi sportif et guerrier, Henri II attachera à la Cour une stricte étiquette. Sous son règne on célébrera les grands événements par des entrées triomphales, illustrées de légendes antiques. Tout cela sera résumé à l'occasion des célébrations couronnant le traité de Cateau-Cambrésis, qui mettait fin aux guerres de son règne, et scellait les mariages politiques de Marguerite de Valois et d'Elisabeth de France.
Lors d'un tournoi organisé à cette occasion, le jeune comte Gabriel de Montgomery affrontera le roi. Au second assaut, les lances se brisent, et le tronçon de celle de Montgomery soulève la visière d'Henri II et pénètre dans l'œil. Malgré l'intervention du chirurgien célèbre Ambroise Paré, le roi mourra après des jours d'agonie. Ces événements avaient été annoncés, quatre ans auparavant, dans un des plus célèbres quatrains des Centuries de Nostradamus.